62.慢性炎症と統合失調症「脳内免疫細胞ミクログリアの観点から」

  1950年代以降、統合失調症の原因は、神経ドーパミンD2受容体拮抗作用を有する薬剤が有効であったことから、ニューロン・シナプス間のドーパミン伝達異常が病因であるとする仮説が支持されてきた。しかし依然として決定的な病態機序は不明である。一方ミクログリアとは、胎生期に脳へと移動した未成熟なマクロファージが起源とされ、脳内の微細な環境変化を監視している。最近では、定常的にシナプス間の監視役を果たすことも報告されている。近代精神医学の基礎を築いたKraepelin,E.は、統合失調症を、青年期に発症し最終的には荒廃に至るという臨床観察を元に、認知症に並ぶ進行性変性疾患の一つと想定し、「早発性痴呆(dementia praecox)」と命名している。当時の細胞染色技術の限界から、統合失調症の神経変性疾患仮説(世界初の「慢性炎症仮説」!?)は否定的見解となり、統合失調症の神経病理学的研究は衰退した。しかし、1980年以降に発達した脳画像研究により、他の変性疾患だけでなく、統合失調症でも、脳の特定部位の萎縮が薬物治療開始前から存在すること、また病態の進行に伴う脳萎縮の拡大が明らかになった。統合失調症の原因は未だ不明であるが、アルツハイマー病のような持続的な慢性炎症を介した神経免疫機構の関与が示唆されつつある。現在、統合失調症患者の血液・髄液中の炎症性サイトカイン濃度・酸化ストレスマーカーの異常などが報告されており、脳内の神経免疫・酸化ストレス反応に重要な役割を果たすミクログリアへの関心が高まっている。特にPANSSによる陽性症状の度合いと末梢性ベンゾジアゼピン受容体の量(ミクログリア活性化の指標)が正相関するという報告もある。他方、抗炎症剤(COX2阻害剤)、抗酸化剤、さらにはミクログリア活性化抑制作用を有する抗生物質ミノサイクリンに抗精神病作用を認めたという臨床薬理学的研究も報告されている。つまり、ミクログリア活性化は炎症性サイトカイン・フリーラジカル等の産生を通じて統合失調症の病態生理・精神症状形成に重要な役割を担っている可能性があり、ミクログリア活性化の抑制が、新しい統合失調症治療のターゲットになる可能性がある。統合失調症の病態機序理解のためには、遺伝的素因の解明に加えて、環境因子への暴露とその影響を重視する遺伝-環境相関という視点が必要であり、最近では、更に免疫反応や酸化ストレスに深く関わる領域内に異常が報告され、遺伝-環境-免疫応答-神経発達という複合的な視点で統合失調症を理解する時代に突入した。胎生期・幼少期におけるミクログリア活性化状態の延長・持続は、将来的にミクログリアが再活性化しやすい状態(プライミング)を作り出すという仮説が提唱されている。ウイルスなどによる脳内感染がミクログリアを活性化することは言うまでもなく、ストレスがミクログリアを活性化させることが判明している。しかも、身体的ストレスばかりではなく、心理的なストレスも活性化させるという報告もある。さらに疫学研究では、慢性炎症関連の代表的身体疾患である糖尿病と、統合失調症との接点が数多く報告されている。統合失調症では遺伝的素因に加えて、母胎感染や出生時外傷、あるいは幼少期のさまざまな心理社会的ストレスが関与するという説は長年提唱され続けており、免疫系における遺伝的脆弱性は、統合失調症におけるミクログリア仮説(慢性炎症仮説)を支持するものである。

-加藤隆弘他「慢性炎症と統合失調症」分子精神医学Vol.14,No1.2014より引用-
2014年03月02日

33.精神疾患における遺伝因子と環境因子の問題について、

  おもな精神疾患について、DSM-Ⅳ診断基準を適用した診断により、遺伝因子と環境因子のどちらが、より大きく影響を与えているかを研究した報告を掲載する。対象とした疾病は、ーパニック障害、広場恐怖、特定の恐怖、社会不安障害、拒食症、身体化障害、アルコール依存、薬物依存、行為障害、うつ病、気分変調症、妄想性人格障害、シゾイドパーソナリティー障害、失調型パーソナリティー障害、反社会性人格障害、境界性人格障害、自己愛性人格障害、演技性人格障害、依存性人格障害、回避性人格障害、強迫性人格障害-であり、方法としては、12698組の双子に対する面接質問紙法をとった。その結果、1)遺伝的な要因のほうがより大きな影響を認めた疾患は、社会恐怖(0.57)、広場恐怖(0.6)、パニック障害(0.55)、薬物依存または濫用(0.59)、行為障害(0.57)の5疾患群であり、2)環境要因がより大きな影響を認めた疾患には、うつ病(0.57)、拒食症(0.58)、身体化障害(0.56)、気分変調症(0.72)、シゾイドパーソナリティー障害(0.66)、失調型パーソナリティー障害(0.62)、妄想性人格障害(0.71)、演技性人格障害(0.68)、自己愛型人格障害(0.65)、依存型人格障害(0.63)、強迫性人格障害(0.66)の11疾患が挙げられている。3)遺伝的とも環境因的ともつかぬ疾患としては、全般性不安障害、アルコール依存、反社会的人格障害、境界型人格障害などの4疾患が挙げられている。この結果を見ると、従来遺伝性が濃厚と言われていた、うつ病や気分変調症などはそれ程高いわけではないことが分かる。また、逆に、パニック障害や社会不安障害、薬物依存が意外にも、遺伝的な要因がより大きいことが窺える。そして、環境的要因が高いと考えられていた、アルコール依存、反社会的人格障害、境界型人格障害、などは、遺伝とも環境ともつかない、むしろ個人のナチュラルな問題で起こってきているという分析が出来る。この研究の限界としては、1)あくまで生粋のノルウエイ人の双子研究であること、2)多くの重要な精神疾患ー総合失調症、自閉症、双極性障害が含まれていないこと、3)伝統的な統計手法を使ったために、男性と女性のそれぞれの要因割合を見いだせなかったこと、が挙げられる。


-Kenneth S.Kendler,らによる「DSM-Ⅳ診断基準による疾病の、遺伝と環境による危険因子について」Am J Psychiatry、Jan.168.2011より引用-

2011年10月04日

29.うつ病とエピジェネティクスについて、

    神経画像研究の発展により、内因性うつ病患者の脳に、機能的変化のみならず、形態的変化が生じていることが確認された。主なものは、海馬の萎縮、脳梁膝下の前頭前野の萎縮、前頭前野の神経細胞およびグリア細胞の縮小・減少などがある。これらうつ病脳に認められる形態異常の発生機序について、ストレス適応機構の構成要素である神経可塑性の障害が想定されている。つまり、うつ病患者は素因的にストレスに対する脆弱性を有し、通常では適応可能なストレス負荷によっても適応破綻をきたし、神経繊維・樹状突起の縮退などが引き起こされることで、神経可塑性異常が生じ、うつ状態に陥るというストレス脆弱性仮説が想定されている。この神経可塑性は重要であり、遺伝的要因やストレスなどの環境要因によって脳内遺伝子発現調節機構に異常が生じると、細胞機能さらには生理機能が変化し、脳高次機能に影響を及ぼす。バルプロ酸は双極性障害の治療薬として使用されているが、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害作用を有することから、気分障害の病態には持続的かつ可塑的な遺伝子発現調節機構が関与していることが推測される。そこでDNAメチル化などのエピジェネティックな遺伝子発現調節機構が、気分障害の病態の一端を説明できる分子イベントである可能性が考えられている。うつ病とエピジェネティクスの関係を述べると、たとえば最近育児放棄などの養育環境ストレスとうつ病の関連がヒトやマウスなどの動物実験により示唆されている。これは、うつ病・双極性障害などの気分障害は、遺伝的要因とともに、胎生期から思春期までの養育環境ストレスが脳に可塑的変化を引き起こし、それら個体が成長後に慢性ストレスを受けたときに発症するという仮説が提唱されている。この発症脆弱性の生物学的基盤の一つとして、グルココルチコイド(GR)の機能低下が考えられており、GRを介したフィードバック機能の低下が、視床下部のコルチコトロピン遊離促進ホルモン(CRH)系機能の亢進を生じると考えられる。Meaneyらの研究がこれを裏付けている。さらに、ヒト死後脳を用いた解析から、虐待を受けた経験のある自殺者の海馬におけるGR遺伝子のDNAメチル化レベルは、虐待を受けた経験のない自殺者に比べて有意に増加していたことが報告されている。つまり、養育期の環境が、その後成体になっても、GR遺伝子のDNAメチル化という形で、脳に"記憶"されている。幼少期の環境ストレスによるDNAメチル化を介した持続的、安定的なGR遺伝子の発現変化が、ストレス脆弱性を形成し、その後何らかのストレッサーが引き金となり、うつ病などの精神疾患を発症する可能性が示唆されている。
   ー内田周作「うつ病とエピジェネティクス」分子精神医学2011.4より引用-
2011年05月28日

28.精神疾患の原因は「遺伝」か「環境」か?の問題について

   精神疾患についてよく聞かれる問題です。最近、統合失調症や躁うつ病の原因遺伝子が見つかったかのような話がありますが、実際はまだ、そう簡単ではありません。遺伝要因の指標として、頻用されるのはラムダ値といわれるものです。これは「疾患発端者の血縁者での発症率」/「一般人口での発症率」=ラムダ(λ)という数式で表されるもので、たとえば統合失調症の場合、一卵性双生児で一方が発症している場合、他方の発症は2人に1人、遺伝要因は結構強いです。一般人口の発症率は大体1%ですから、50%と言うことは相対リスクは50倍になります。ご両親ともに統合失調症であれば、その子供が発症するのは40%、それから二卵性双生児、両親、片親と、この人たちは50%シェアすることになり、発症率は10%ということになります(統合失調症発症と家族集積性のグラフを参照した)。すでに述べたように一般人口における発症率は1%(100人に1人)ですから、発症率10%というと、驚かれる数値かもしれませんが、「10人子供を産んで1人なるかどうか」というように考えると、それ程高いわけではありません。さて、遺伝率の話に移ります。これは、背の高さとか、統合失調症になるとか、これらを遺伝とそれ以外の要因とで分けた場合の、比率のことです。たとえば遺伝率が80%という場合には、遺伝によるものが80%で、それ以外の要因が20%という指標です。たとえば背の高さについて、背の高い父母からは背の高い子が生まれるのですが、その遺伝率は大体80%です。統合失調症や躁うつ病の遺伝率は大体84~85%くらいというのが研究者の共通認識です。また、IQの遺伝は、昔は非常に高く85%位といわれておりましたが、これは旧ソ連時代に一番教育熱心だった頃のデータです。米国では遺伝率は40%を超えない、むしろ現在は20~15%と遺伝要因は非常に小さくなっているというデータです。我々が計測するIQは教育環境で大体決まっているということです。これら遺伝の研究では、遺伝率の高い疾患を対象に選ぶことが多くて、精神疾患は遺伝率の高い疾患という認識があり、中でも統合失調症と躁うつ病は際立っております。遺伝率の高い疾患を並べていくと、まずは自閉症で93%、リスクは22倍。しかし実際は1/1000位のイメージで考えておくべきです。次いで統合失調症や双極性感情障害84~85%、拒食症60~70%、うつ病やパニック障害などは概ね30~40%、一方で糖尿病のインスリン依存型60~70%くらい、2型糖尿病は30~40%、ピロリ菌に感染するかどうかは50%前後、体質が半々であるというようなデータが出ております。
        岩田仲生講演よりー心のクリニック、vol.11,2011ーより引用抜粋 
2011年05月11日

21.大うつ病の神経回路について-2

  前回の続きです。難治性うつ病の治療には、神経回路の解明が手がかりとなり、これを解明する鍵を握るのは脳イメージングである、と述べた。具体的には、構造イメージング研究により、うつ病患者では、前頭前野、辺縁系/旁辺縁系(帯状回、海馬)、線条体の各領域に異常が認められている(Sheline,2000)。同様に、脳機能イメージング研究により、うつ病の特徴として、それらの領域の相互に連結する神経回路全体において活動性の低下が見られるという報告がある(Videbach,2000)。しかしこれらの結果はまだ確実ではない。たとえば活動性の低下(新皮質領域など)だけでなく、活動性の亢進のみられる領域{旁辺縁系領域(Mayberg et al,1999),また扁桃体(Drevets,2000)}のあることが見いだされているからだ。精神病性気分障害(=双極性感情障害も含む)における機能不全は、非精神病性のうつ病と比較して、より重篤であることを示すデータがある(Wang and Ketter,2000)。興味深いことは、多くの研究が、そう病の場合、前頭帯状回と尾状核を含む皮質-皮質下神経回路において活動性の亢進が認められる報告が多い(Blumberg et al,2000)。これら所見の細部に不一致はあるものの、多くの研究により、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)などの薬剤は、うつ病患者の脳機能イメージングの結果を正常化することが報告されている(Kennedy et al,2001)。また、薬物療法と心理療法的介入には共通する作用があることを示した非常に興味深い研究があり(Brody et al,2001;Martin et al,2001)、プラセボ反応はそれとは別の経路により伝達されることが発見されている(leuchter et al,2002)。簡単にまとめると、認知行動療法は「トップダウン型」で、大脳皮質の影響が辺縁系経路に及ぶことにより効果をもたらすのに対して、神経外科的損傷(辺縁系前頭白質切断術または尾状核下神経経路切断術による,Malhi and Bartlett,2000)は、辺縁系に対する「ボトムアップ型」の侵襲に相当すると考えられる。この見方によれば、薬物療法は「混合型」で、一次的な脳幹-辺縁系への作用と、二次的な大脳皮質への作用を併せ持つと考えられる(Mayberg et al,1999)。
 

 Dan J.Stein著、田島治訳「不安とうつの脳と心のメカニズム」星和書店-より引用
2011年03月02日

20、大うつ病の神経回路について、

 身体疾患に付随して起こる精神症状を示す患者を綿密に研究することによって、精神症状が起こる神経回路を研究する大きなヒントが発見できる。たとえば、ロビンソンらの画期的な研究によれば、脳卒中患者では、左側病変がうつ病を伴う傾向が高いの比べて、右側病変はそう病を伴う傾向が高いことが見いだされている。注目すべき点は、左側病変の患者では、病変が前頭極に近いほど、伴ううつ病の重症度が高くなる(1984)。逆に、2次性うつ病患者には、前頭機能不全があるとのエビデンスがあって(Mayberg,1994)、同じようなことは高齢初発のうつ病患者についても認められている(この場合は神経障害が比較的重要)(MacFall,2001)。これらの他にも、一般身体疾患に伴って生じるうつ病に関する文献の様々な所見が、うつ病の神経解剖学モデルを構成する上で役に立つ(Byrum et al,1999)。
 うつ病における線条体神経回路の役割を実証する研究としては、すでに定説であるが、その回路の病変(パーキンソン病、血管性うつ病)と抑うつ気分との関連性、うつ病と精神運動障害との関連性が指摘されている(Sobin and Sackheim1997)。さらに注目すべきことには、視床下部とHPA系(視床下部-下垂体ー副腎)に様々な異常のある患者は、重度のうつ病を発症する可能性がある。
 うつ病の精神生物学を研究するもう一つの有効な方法は、不幸な出来事の後遺症、特に早期の逆境体験に注目する方法がある。このような研究は、霊長類における分離が最終的に「うつ病」に相当する病像を示すことを発見した画期的な観察結果が原点となっている(Bowlby,1980)。最近の研究では、早期逆境体験の後遺症として、動物(Sanchez et al,2001)、ヒト(Heim and Nemeroff,2001)のどちらの場合でも、神経内分泌機能の変化と、恐らくその結果として海馬体積の減少が認められることが実証されている。
 その他にも、多くの研究がうつ病の神経回路を説明するのに役立つ情報を提供している。たとえば、検死脳の形態計測研究により、特定の細胞領域に萎縮が認められている(Duman et al,2000)。またうつ病において特定の認知的欠損が生じることが実証され、うつ病の神経回路解明の手がかりとなっている(Autin et al,2001)。難治性うつ病の治療には、これらの知見が必須であり、この分野の発展の鍵を握る技術は脳イメージングである。

  Dan J.Stein著、田島治訳「不安とうつの脳と心のメカニズム」星和書店-より引用
2011年02月11日

5、メンタル疾患と発病因子について

 メンタルな病気は、遺伝するか?という質問を時々受けます。質問者の念頭には、統合失調症や、そううつ病、不安障害(パニック障害)や、認知症などの疾患をイメージして居られるようです。今回は各疾患の発病因子に関する最新の情報のまとめを書いてみます。まずは統合失調症について。全人口の1%の有病率(100人に1人)と言われる。ただし統合失調症の両親や兄弟姉妹を持つ人の発病リスクは10%(10人に1人)、一卵性双生児の研究では、一人が発症すると、残りの一人の発病率は50%(2人に1人)です。発症リスクとして、1)母体が妊娠中(特に妊娠1324週)にインフルエンザ罹患、2)分娩中の低酸素状態、3)出生時の低体重、4)母体と胎児の血液型不適合などの事象が挙げられる。さて、うつ病ですが、最も新しい研究では、一般的な有病率として、日本では6~7%(100人に6~7人)の有病率である。また、性別では女性が男性の2倍の有病率と言われる。発病リスクとして、1)身体疾患を持つ人-ガン、心疾患、アルツハイマー病など、2)家族にうつ病患者のいる人、3)愛する人の死などのライフイベントが起こった人、4)若いときに抑うつ気分などがある期間持続した人、5)長期間の服薬している人-降圧薬、睡眠薬、ピルの服用など、6)人格的な問題-自己評価の低い人、依存性の高い人、悲観的な見方の強い人など、7)アルコール、ニコチン、薬物乱用傾向のある人、8)最近出産した人、9)社会経済的に、低所得者の人、などがある。不安障害の発病因子とは何か?1)幼小児期の不幸な出来事:子供時代の受け入れがたい、辛い時期または逆境の存在-悲しいトラウマになっている事件など、2)病気:ガンなどの重症な病気や将来に対する不安、また過度で抗しがたい酷い処遇や経済的な不安定さ、3)ストレス:過度に不安感を引きおこすストレス状態にあるとき-病気や仕事上の失敗と失業など、4)人格:満たされない心理的欲求を持つような人格傾向のある人-不十分で不安定な近親者との人間関係など、5)遺伝:家系的な素因の存在などが挙げられております。アルツハイマー病については、1)65歳以上の人、2)一親等内にアルツハイマー病の患者のいる人は、多少かかりやすい、3)高血圧、糖尿病、高コレステロール血症の人、4)女性、5)教育レベル等の要因が挙げられております。

2010年07月13日

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